崔湜最初的官職並不大，曾參與編纂《三教珠英》升任從七品下的殿中侍御史。在神龍元年（705年），李顯復位後，崔湜成為考功員外郎。我們知道神龍政變是由以張柬之、桓彥範等五位大臣聯合李唐王室成員發動的以誅殺二張兄弟為目的的政變，然後順便又逼著武則天讓位於中宗李顯。李顯復位後，張柬之等五人封王，權傾朝野，逐漸被孤立無援的李顯所猜忌，李顯遂扶植韋氏外戚以及武三思代表的武家，試圖平衡朝政。桓彥範害怕武三思在李顯面前對他們不利，就把崔湜派到武三思身邊打探消息，結果崔湜看到武三思和李顯的關係越來越好，於是出賣五王依附於武三思。在武三思的提攜下，崔湜很快成為中書舍人。
第二年，桓彥範、敬暉等人被流放嶺南，崔湜落井下石，建議武三思矯詔殺死他們，武三思詢問崔湜有沒有合適的人選來做這件事，崔湜就推薦了表兄周利貞，周利貞曾與桓、敬等人有過矛盾。武三思就秘密讓周利貞前往嶺南，幾人都被周利貞殺死。
景龍二年（708年），崔湜成為兵部侍郎，開始依附於專秉內政的上官婉兒，上官婉兒比崔湜大了八歲，在史書中也曾記載崔湜和上官婉兒有私情，但真相如何，已不得而知，唯一可以確定的是崔湜確實依附於上官婉兒。《舊唐書》記載：“時昭容上官氏屢出外宅，湜托附之。”“婉兒又通於吏部侍郎崔湜，引知政事。”《太平廣記》也有“上官昭容屢出外，湜諂附之”的話。崔湜很快就成了宰相，即便他在執掌典選時公然賣官鬻爵，收受賄賂，被彈劾後貶為江州司馬，卻還是因為上官婉兒和安樂公主的求情而被召回，做了尚書左丞。
景雲元年（710年），李隆基發動唐隆政變，誅殺韋後黨羽，波及到了上官婉兒，李隆基下令將上官婉兒也殺死。崔湜也被貶為華州刺史。
上官婉兒被殺後，崔湜雖然一時被貶，但並沒有從此一蹶不振，很快他又投到太平公主的石榴裙下。李隆基雖然在登基前後曾很看重崔湜，但是崔湜還是堅定地站在了太平公主這一邊。睿宗時期，太平公主權傾朝野，和時為皇太子的李隆基摩擦不斷，彼此都想除掉對方。先天元年（712年）唐睿宗李旦讓位於李隆基，但李旦還是保留了很大一部分權力。這讓太平公主有機可乘，繼續干涉朝政，宰相多出其門。開元元年（713年），太平公主與崔湜、竇懷貞等人密謀廢黜唐玄宗，而且崔湜還曾與宮人元氏密謀在李隆基使用的赤箭粉中下毒。
但是李隆基在發動先天政變之前還曾爭取過崔湜，崔湜的弟弟崔滌也勸他對李隆基和盤托出，但是崔湜並沒有聽從。結果在先天政變中，太平公主的黨羽都被殺死，太平公主也被賜死，而崔湜只是被流放嶺南。只是在崔湜去嶺南的路上，李隆基知道了崔湜曾經的謀劃，於是一道旨令追上了崔湜。崔湜就這樣失去了自己的生命。